探索结核分枝杆菌的生理代谢机制 助力新型抗结核药物开发

医药行业是国家至关重要、不可或缺的产业，创新作为医药行业的核心驱动力，始终贯穿于其发展进程。南开大学生命科学学院教授贡红日在结核病领域开启了结核分枝杆菌氧化磷酸化系统的创新性研究。他深知，研究结核分枝杆菌的生理代谢机制，特别是其能量代谢系统，对开发新型抗结核药物具有重要意义。

 

 

解析药物作用的“真相”

贡红日带领团队与联合研究团队紧密协作，协同攻关，利用“基因敲入-基因敲除-基因过表达”策略，结合亲和层析及凝胶过滤层析蛋白纯化方法，借助耻垢分枝杆菌成功获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品，并分别解析BDQ及其衍生物TBAJ-587与结核分枝杆菌和人源ATP合成酶的复合物结构，最终揭示了BDQ及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理，同时揭示了它们与人源ATP合成酶之间的交叉反应机制，对于理解结核分枝杆菌的能量代谢机制以及开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导作用。

此前，贡红日在饶子和院士指导下首次利用基因组中特定蛋白亚基对应基因添加亲和标签的方式纯化出结核分枝杆菌模式菌耻垢分枝杆菌的高纯度、高活性Cytbcc/aa3蛋白样品，同时借助单颗粒冷冻电镜技术、电子顺磁共振实验、非变性质谱分析等技术手段揭示了其新颖的结构特征和电子传递机制。

开展独立的科学研究以后，贡红日带领团队继续摸索优化实验获得了可满足实验需求的结核分枝杆菌Cytbcc和耻垢分枝杆菌Cytaa3杂合的超级复合物Cytbcc/aa3蛋白样品，解析了其不结合及结合抗结核候选药物Q203状态下的高分辨率冷冻电镜结构，最终揭示了Q203发挥特异性杀菌活性的作用机理，对进一步优化这两个候选药物及开发更为有效的抗结核新药都起到积极的推动作用。

作为结核分枝杆菌Cytbcc/aa3路径的补偿通路，Cytbd在Cytbcc/aa3被Q203靶向抑制的情况下，可以补偿能量代谢进而减弱了Q203的杀菌效果。团队通过摸索优化模式菌耻垢分枝杆菌Cytbd的表达纯化、结构解析、活性测定等实验，揭示了分枝杆菌Cytbd的结构特征及其功能机制。与此同时，贡红日联合研究团队开发出了靶向结核分枝杆菌Cytbd的抑制剂，为后续与Q203的联合用药研究奠定了基础。

 

 

探索药物靶点的可行性

在尽可能短的时间内，设计出有效、安全并且能被患者所用的新药，是药物研发的初衷，而发现治疗或预防疾病的最佳靶点则是药物研发的第一步，也是最重要的一步。

贡红日团队通过摸索优化模式菌耻垢分枝杆菌SDH-1、SDH-2和人源SDH的表达载体构建、蛋白纯化、结构解析、分子动力学等实验，最终分别解析了分枝杆菌SDH-1、SDH-2和人源SDH的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了它们的结构特征及功能机制并指出了结核分枝杆菌SDH-1和SDH-2作为抗结核药物靶点的可行性。

据介绍，贡红日团队在结核分枝杆菌的氧化磷酸化系统研究中取得的一系列创新性和系统性成果，不仅深化了对结核分枝杆菌能量代谢机制的理解，还为开发新一代抗结核药物奠定了重要的理论基础。

目前，全球结核病患者数量极其庞大，而耐药性结核病的出现更加剧了治疗的难度，结核病患者热切期盼着新的药物出现。作为探索者，贡红日考虑的问题更多也更全面。每一个靶点，每一个药物作用机理，每一项实验数据，都需要反复地琢磨和确认。

“药物研发包括抗结核药物研发，既要保证有效性，更要保证安全性。”正是这个特点，让药物的研发周期长、成本高、风险大。贡红日教授所能做的，就是利用现代生物科技，提高研发效率，为后续的生产和使用，提供科学、安全的技术和成果。（南开大学生命科学学院供稿）

（责编：张若涵）