医学探索 从“脑”开始

刊登于《Lancet Psychiatry》的流行病学调查研究发现，全国范围内，约有16.6%的成年人患有精神健康方面问题。精神健康已成为当下影响人们生命健康、生活品质的重大的公共卫生问题和严峻的社会问题。

为解决这一难题，复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年研究员贾天野深耕探索，从脑出发，通过构建基于计算科学和转化医学的研究框架，融合遗传信息、神经影像、认知行为及动物模型等多尺度多层次的高维生物大数据，深入解析精神障碍的认知病理机制，并取得了不斐的成绩。

从物理学到基因组学，贾天野从事科研的初心从未改变，而跨学科的教育和科研背景更是让他在脑科学研究领域如鱼得水。

 

 

贾天野与精神健康的缘分，始于2011年，那一年，他成为伦敦国王学院精神病、心理学及神经科学研究院的生物信息研究员。众所周知，伦敦国王学院在认知神经科学和精神病学等多个领域都处于世界领先地位，其精神病学/心理学研究在“US News全球学科排名”中位列全球第二。贾天野在海量大数据的支持下，开始了他的脑探索历程。

2017年，贾天野带着科研成果，载誉归国，回到了他的母校——复旦大学，成为类脑智能科学与技术研究院的青年研究员，开启了其回馈母校这一夙愿的第一步。

回国后，他基于复旦大学和类脑研究院出色的研究平台，以“计算模型”和“转化医学”作为研究切入点，创新引入并融合了多学科的高维统计方法，原创了如DNA甲基化数据“跨组织等效性检验”等统计分析方法，并结合遗传学、神经影像学、认知神经环路和动物模型等多维度大数据，针对人类认知行为及精神障碍进行了系统性的机制解析。近5年的创新成果如下：

1.人类认知行为/精神障碍基于认知神经调控环路的神经影像学解析

在任务态功能影像的队列研究中，贾天野突破传统思维模式，创新性地将遗传表达领域的降维聚类分析方法迁移应用到任务态大脑激活数据分析中，首次获得了基于数据驱动的奖赏预期任务态全脑功能分区图谱，并通过分析该奖赏脑图谱与认知测试评分及行为条件的关联性，确认了奖赏脑图谱中脑区的功能特异性。这一思路有效地解决了大数据队列数据分析中特定任务态的全脑功能性分区缺乏可靠及灵敏脑图谱的问题。

针对青少年中常见精神障碍共病和分型的神经基础这一关键科学问题，贾天野首先进一步将脑图谱构建方法WVCNA拓展应用到强化学习相关的三种任务态影像大数据上，首次获得了三种任务模态基于统一数据驱动研究范式的全脑神经环路图谱分区；进一步的，针对高维度神经影像数据中常见的共线性问题，采用了岭受限典型相关分析，来探索外向及内向行为障碍的特征行为在上述三种认知功能环路上的特异性神经指纹；最后针对高维数据下典型相关的过拟合问题，提出了利用置换检验估计过拟合度的方案，有效的解决了传统矫正方法在正则化分析中无法确定有效自由度的问题。

该研究不仅揭示了外向行为障碍共病及分型的神经生物学机理，为跨疾病诊断及分型治疗提供了重要的理论基础，也为利用多任务模态神经影像大数据解析多维度行为数据提供了重要的研究范式。相关成果于2020年发表在国际权威综合性期刊《Nature Human Behaviour》上。

2.人类行为/精神障碍相关神经影像内表型的遗传学及表观遗传学研究

传统上基于特征行为或诊断的精神障碍的遗传学分析往往只有较低的统计效力，需要数量庞大的样本才能实现有效的全基因组关联分析以探索和发现风险位点。为了降低表型的异质性进而提高统计效力，贾天野使用与人类行为/精神障碍致病机理密切相关的神经影像作为内表型来进行全基因组及全表观基因组关联分析。

针对奖赏加工这一动物与人类适应环境的最基本能力以及强化学习的最核心机制，在2000名青少年中探索奖赏加工的核心脑区腹侧纹状体在奖赏预期条件下激活的遗传学基础，并通过利用上述“WVCNA-脑图谱”和全基因组关联分析(GWAS)，首次检测到了腹侧纹状体在奖赏预期下激活的一个候选基因VPS4A。并进一步基于行为、影像及遗传信息整合分析的结果提出了VPS4A是注意力缺陷多动障碍（ADHD）风险基因的假说。此假说最终通过果蝇上的垂直同源基因Vps4的敲除以及过表达对其活动频繁度的影响予以了确认。最后，贾天野发现人脑前额叶和大鼠纹状体上VPS4A/Vps4a与多巴胺以及去甲肾上腺素受体呈现出高度的共表达，进而为VPS4A调控多动行为提供了分子神经调控机制上的解释。相关成果发表于2016年的国际权威综合性期刊《PNAS》。

针对神经影像缺乏可靠的大规模遗传-环境交互作用相关研究的状况，贾天野与Dr. Desrivières一起组织国际脑影像遗传学合作研究计划ENIGMA中来自全世界11个工作组的数据，在3337名人类被试中，首次通过全表观基因组关联分析(EWAS)结果的荟萃分析(meta-analysis)发现了与大脑海马体积相关的两个DNA甲基化位点cg26927218 (BAIAP2)和cg17858098 (ECH1)。此外，使用聚合分析comb-P方法再次分析EWAS的结果，进一步找到了包括CMYA5，HHEX和CPT1B等3个与大脑海马体积相关的DMR (differentially methylated region)，并在独立数据库中确认了这些甲基化位点及DMR在大脑中对相关基因表达的影响。

此外，针对血液中找到的表观遗传学标记物是否能够代表大脑中对应标记物这一长期困扰表观遗传领域的重大问题，贾天野原创性的建立了DNA甲基化“跨组织等效性检验”统计模型，确认了血液与大脑中表观遗传学标记物在探索DNA甲基化对于大脑体积影响研究中的等效性。这一思路为表观遗传学以及转录组学中生物学标记物在不同器官/组织间的等效性问题提供了一套普适且高效的验证方案。

最后，贾天野团队发现EWAS得到的备选基因（BAIAP2，CMYA5，HHEX和CPT1B）的已知功能都和海马体的功能直接相关；并且CPT1B与CMYA5在血液中甲基化的改变也在最新的唐氏综合征患儿的甲基化研究中被观测到，这进一步确认了找到的血液中DNA甲基化位点在脑疾病医学及相关科研上的重要意义。以上成果于2019年在线发表在分子精神病学权威期刊《Molecular Psychiatry》。

3.由动物神经生物模型启发的人类行为/精神障碍的转化医学研究：以人类酗酒行为的神经影像及遗传学整合研究为例

酗酒行为是常见且影响严重的物质使用障碍之一，并兼具高遗传率及复杂认知神经基础这两种特征。因此，酗酒行为研究中最核心的问题是寻找酗酒行为的遗传和认知神经基础，其相关发现对于理解酗酒行为的形成及精准诊疗具有极其重要的意义。其中，酒精的滥用及成瘾行为可以用多种认知神经模型解释，例如：强化行为中正向强化的过度增强（例如对于酒精的奖赏刺激过于敏感）或者负向强化不足（例如缺乏抑制“负性行为”的能力、或者缺乏对于负向刺激的敏感度），以及由于处于焦虑、抑郁等不利状况而利用酒精来缓解，即负向紧迫感等。而通过结合动物模型提供的因果关联和人类数据的计算神经模型来互相印证则是当前相关领域最具前景的研究范式之一。

借由这一研究范式，在过去的10年中，贾天野在酗酒的神经生物学机理等相关领域做出了一系列贡献：发现正向强化过度增强导致人类酗酒行为的神经影像及遗传学基础——腹侧纹状体过度兴奋和RASGRF2基因；发现焦虑和酒精成瘾这一常见人类共病的神经影像及遗传学基础——大脑额上回发育迟缓和EFHD2基因；发现负向强化不足导致人类酗酒行为的神经影像及遗传学基础——行为抑制功能失调和PSD3/Efa6基因；与此同时，还发现酗酒行为的认知神经双通路模型——“mOFC-dPAG”负向信号通路调控紊乱可同时导致“负向强化不足”及“负向紧迫感”，此研究不仅确认了负向信号加工系统在调控人类酒精滥用行为上的重要性，也确认了同一功能连接在任务态和静息态下可能具有完全不同的神经生物学意义，这对于当前神经影像学领域认为静息态功能连接可以有效表征任务态功能连接这一主流认知是重要的补充。此研究成果发表在2021年的国际权威综合性期刊《Science Advances》。

创新是科研的灵魂，亦是每一位科研工作者的毕生追求，贾天野也不例外。尽管他已经在脑探索领域拥有了许多开创性成果，引发了业内的高度关注，但提及未来，贾天野仍充满期待，“脑探索对人类的精神健康至关重要。”所以，未来的他，将继续为人类精神健康，拼搏奋斗，创新前行。（供稿单位：复旦大学类脑人工智能科学与技术研究院）

（责编：崔宝友）