解析疾病“信使” 探究生命之谜

图为徐华强（左二）在实验室和学生讨论工作。 中科院上海药物研究所供图

“炎症只是脂肪肝的表征，代谢紊乱才是病根，只有从病根出发厘清生命科学的底层逻辑，才能攻克疾病。”中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队主导的治理脂肪性肝炎候选新药，前不久获批进入临床试验。对于已在结构药理学领域奋战近20年的徐华强来说，这意味着又接近了一座科研高峰的峰顶。

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞信号传导中的重要蛋白质，被看作肿瘤、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂等疾病的“信使”，解析它们的结构和功能，有助于研制这些疾病的创新特效药。自2010年加盟上海药物所，徐华强带领团队主导解析了30多种与神经、免疫和代谢性疾病密切相关的GPCR结构，为相关药物设计开发提供了清晰的模板和思路。

“这里就是科研事业最好的归宿”

1988年，徐华强作为恢复高考后清华大学第一届生物物理专业研究生，以优异的成绩拿到了赴美留学的名额。

揣着77美元、拖着两个大箱子、辗转飞行30多小时，徐华强只身来到陌生国度。一到美国，他就病倒了，躺了两周，瘦到只有102斤、心脏一分钟早搏16次。在“一切都会好起来”的信念支撑下，徐华强熬过了这段最艰苦的岁月。

1994年底博士毕业时，徐华强决定将喜爱的物理学与遗传学结合起来，从事结构生物学的研究。当时，结构生物学正在兴起，麻省理工学院卡尔·帕博教授领衔的实验室在学术圈颇有影响力。几经周折，凭着对科研的诚恳热切，徐华强打动了帕博教授，叩开了结构生物学的大门。

2002年，徐华强在一个国际会议上结识了上海药物所研究员蒋华良。两人相谈甚欢。蒋华良邀约徐华强到上海讲学交流。之前徐华强实验室里一位来自上海的学生也时常向他描述祖国日新月异的变化。

而徐华强与上海的这段良缘，在2009年开花结果。时任上海药物所副所长的蒋华良请徐华强帮助建靶标中心，提升药物所的原创新药研发能力。在徐华强的穿针引线下，上海药物所与美国文安德研究所签订合作协议，共建联合实验室。从此，徐华强成了空中飞人，为联合实验室的各项科研合作项目奔忙。

2019年，徐华强离开了在美国的实验室，全职回国工作。“我这三年里取得的科研成果是之前在美国实验室的两三倍，回到药物所，我既能做基础研究又能做创新药研发，有宽松的学术氛围、勤勉的学生、充足的科研经费，我感觉这里就是科研事业最好的归宿。”徐华强说。

探究生命科学的底层逻辑

在上海药物所工作的这些年，徐华强用自己多年的积累，在基础科学与临床药物之间搭起一座桥梁，致力研究原创性成果和产业发展需求相结合。

2020年初新冠肺炎疫情暴发，徐华强对自己的博士生尹万超说，手头的科研项目先放一放，一起攻关这一关乎全世界人民健康的紧急难题。他们联合合作单位经过46天的日夜奋战，成功解析新冠肺炎病毒RNA复制酶单独结构以及结合RNA和抑制剂瑞德西韦复合物的冷冻电镜结构。

此后，徐华强带领团队多次解析出新冠病毒变异株及免疫逃逸的分子机制，研究成果第一时间公布，供全世界科研人员共享，为抗击疫情的药物研发提供重要基石。

新药研发高风险、高投入、长周期，做药是一件“九死一生”的事情。在徐华强看来，究其根本，是“我们对生命科学基础问题的探索，还处在人类文明的‘石器时代’，很多疾病发生机制机理都不清楚”。

“一架飞机有2万多个零件，哪怕一个零件有一丁点的损耗，就会造成无法挽回的后果。但是我们坐飞机都非常安全。同样，发射火箭、重卫星的成功率也是非常高的，不可能说10次发射9次失败。这是因为，工程学、物理学的底层逻辑非常清楚。”徐华强说，“对生命科学有了清晰的底层逻辑后，我们才能保证药物设计每个程序都是对的，一路走下去，就应该能够达到目标。”

探究生命科学的底层逻辑，从解析内因入手，而不是“死磕”外因。曾经，徐华强面对蛋白质分子结晶的难题，反复实验，一筹莫展。后来，“内因决定外因”这句话启发了他，外因只是蛋白质结晶的辅助条件，内因才是能否结晶的关键。改造蛋白质的某个结构，在不改变其他性质的前提下，使它变得容易结晶，不就可以减少大量的外因摸索工作了吗？

于是，徐华强做了一个蛋白质内部结构改造的试验，几次尝试之后竟然成功了。这一思路后来被很多研究组复制，使一大批蛋白质分子进入结构生物学的研究范畴，为该领域作出了显著的贡献。

徐华强一直践行把创新药研制做成科学工程的理念。他参与和主导的3个新药已进入临床试验阶段。他的团队充分利用蛋白结构辅助设计，发现可增强药物活性及降低药物副作用的作用位点，并应用到治疗脂肪性肝炎新药分子设计中。从靶点研究到药物设计，皆由徐华强团队及其合作团队完成。“中国要有引领世界创新药研发的自信，只要我们的方向找对了，坚持做下去，就一定能成功。”他说。

无论失败多少次还要再战一回

2009年至2019年10年间，为了兼顾中美两边的实验室，徐华强无数次跨越重洋，在中国培养了30多名科研人员，并选派10余名科研人员出国交流并学成归来，多人担任科研院所的课题组长、生物医药公司的创始人及CEO，为中国生物医药的发展培养了高水平的人才梯队，极大提高了上海在原创新药靶点的结构与功能方面的研究水平。同时，他组建的中科院上海药物研究所药靶中心、中科院受体结构与功能重点实验室，也已成为上海吸引和培养GPCR研究领军人才的摇篮。

前不久，徐华强的弟子庄友文入选了今年的“上海科技青年35人引领计划”，是最年轻的当选者。2014年，庄友文保送上海药物研究所硕博连读，在选择导师时一眼就“相中”了徐华强。不仅因为徐老师的名气，更重要的是他领衔的实验室正在解决GPCR信号传导这一生命科学的重大难题。我们的身体究竟是如何感知外部世界，并将这些信号“通知”到各个细胞？这一生命之谜充满了魅力，GPCR信号通路的多样性和复杂性，让探究之路虽然艰辛却也乐趣无穷。

“中国的GPCR结构药理学研究正处在高速发展期，很多人感觉我们论文发得很快、做起来很容易。事实上，这得益于我们前期构建良好的研究平台。徐老师带着我们为此付出了巨大努力，别人一天工作8—10小时，我们多数情况是15—17小时。”庄友文说。

多年老友许文青说，徐华强为了科研可以说“不疯魔不成活”：“他可以窝在实验室连续工作好几天，不眠不休不更衣、蓬头垢面。”

已经成长为上海药物所独立课题组组长的尹万超说，徐老师对他影响最深的是，遇到困难不气馁、不放弃，无论失败多少回还要再战一回的超强韧性。