杀死肿瘤“种子”的靶点被发现

抑癌基因ESE3可以通过抑制维持肿瘤干细胞干性必须蛋白的转录，在肿瘤恶性转化过程中起到“刹车”的作用。但是肿瘤非常聪明，会把抑癌基因的表达下调，使得“刹车”机制失灵，肿瘤细胞就可以向恶性表型“狂奔”。

——郝继辉 国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行主任、天津市肿瘤医院院长

近年来，随着多种新型肿瘤防治手段及药物成功应用于临床，许多以前无药可治的癌症不再是绝症。但“癌中之王”胰腺癌近20年来的临床治疗进展缓慢，确诊后的五年生存率仍仅约10%。

日前，国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行主任、天津市肿瘤医院院长郝继辉教授团队首次发现，乏氧微环境下抑癌基因ESE3表达显著受到抑制，阐明了目前胰腺癌化疗耐药的重要分子机制，为后续筛选针对该靶点的药物指明了方向，该研究成果近日发表于国际学术期刊《消化道》（Gut）上。

找到让癌症“刹车”的关键靶点

据介绍，胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮的消化系统恶性肿瘤，其发病率与病死率逐年攀升，预计到2030年其病死率将升至肿瘤死因的第二位，形势十分严峻。

胰腺癌病死率之所以居高不下，主要源于现有的治疗手段对胰腺癌“束手无策”。胰腺癌是一种高度纤维化的“硬癌”，在肿瘤内部形成的重度乏氧微环境和免疫抑制微环境，激活了复杂的癌症分子调控网络，从而导致胰腺癌对目前的靶向治疗、免疫治疗等新型疗法及药物极度耐受，因此胰腺癌大多数临床试验均告失败，治疗陷入困境。

郝继辉教授团队针对胰腺癌特征性的乏氧和免疫抑制微环境开展了一系列深入探索，其中包括对乏氧微环境下，胰腺癌肿瘤干细胞以及肿瘤间质与实质相互作用的研究。

胰腺癌肿瘤干细胞就像是肿瘤的“种子”，是造成肿瘤发生、复发和转移的根源。胰腺癌肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤干细胞之间存在复杂的相互作用，可以维持肿瘤干细胞的活跃及自我更新能力；同时，胰腺癌肿瘤干细胞能够重塑肿瘤间质微环境。因此肿瘤微环境对肿瘤干细胞的影响、肿瘤干细胞对微环境的塑造作用是胰腺癌研究领域中的热点问题。

郝继辉教授团队通过对胰腺癌组织的高通量测序分析，首次发现乏氧微环境下抑癌基因ESE3表达受到显著抑制，其对胰腺癌肿瘤干细胞的经典转录因子Nanog、Oct4、Sox2和Sox9的转录抑制作用遭到了破坏，从而促进胰腺癌细胞的干性能力，进而诱导胰腺癌的化疗耐药。

郝继辉解释：“抑癌基因ESE3可以通过抑制维持肿瘤干细胞干性必须蛋白的转录，在肿瘤恶性转化过程中起到‘刹车’的作用。但是肿瘤非常聪明，会把抑癌基因的表达下调，使得‘刹车’机制失灵，肿瘤细胞就可以向恶性表型‘狂奔’。”

同时，胰腺癌肿瘤干细胞的状态很特殊，上面有很多分子泵，当化疗药物进入肿瘤干细胞后，就被这些分子泵泵出来。胰腺癌肿瘤干细胞本身对化疗药物并不敏感，对一般的化疗药物都不响应，因此化疗药物很难杀死这些肿瘤“种子”。化疗过后，虽然肿瘤细胞都被杀死了，但是由于“种子”依然存在，因此很容易“春风吹又生”，胰腺癌复发后的肿瘤就会对化疗药物产生耐药性。

筛选诱导ESE3表达药物

团队进一步研究显示，肿瘤ESE3低表达可影响经典膜受体CXCR4的表达，进而使胰腺癌细胞易受到肿瘤相关成纤维细胞的刺激，导致肿瘤干性表型增强。因此，胰腺癌ESE3低表达可诱导胰腺癌干性表型及微环境重塑，且使得胰腺癌对间质刺激的敏感性增加，间质与实质交互作用形成正反馈调节，加速胰腺癌恶性演进过程。研究团队认为，上调ESE3表达或许能成为胰腺癌治疗的突破点。

郝继辉解释，消灭肿瘤“种子”，就要把肿瘤“种子”连根拔除，ESE3就是这样一个有效的治疗靶点，升高ESE3的表达可将肿瘤的抑癌机制找回来。直接破坏肿瘤“种子”，胰腺癌也就不容易复发了。

为了进一步开发针对ESE3靶点的临床转化价值，郝继辉教授团队对临床药物库的190余种“老药”进行筛选，发现罗格列酮可有效诱导胰腺癌抑癌基因ESE3的表达，从而抑制胰腺癌细胞干性。

为了更好地评估罗格列酮的临床治疗价值，郝继辉教授团队利用经典的胰腺癌自发成瘤小鼠模型评估罗格列酮和吉西他滨的联合治疗效果。体内实验结果显示，二者联合治疗可使荷瘤小鼠生存明显获益，联合治疗效果显著优于吉西他滨单药治疗。

“胰腺癌的发病机制是复杂多变的，我们的工作也仅是推进了胰腺癌认知的一小步。”郝继辉说，胰腺癌的研究需要更多肿瘤专家的长期付出，仍然任重而道远。（陈 曦）