G蛋白偶联受体的探路者

在普通人的眼中，蛋白质很重要，它是人体一切细胞组织的重要组成部分，但在科研工作者的眼中，人体基因组编码的膜蛋白质超家族-G蛋白偶联受（G protein-coupled receptors，GPCRs），是治疗高血压，哮喘，癌症，糖尿病，还有许多其他疾病的药物的靶标。“所以，我走进了GPCR的世界。”

杜洋博士

掀开GPCR的信号分子调控机制的面纱

一切科研最原始的出发点都是发现和应用。杜洋博士对GPCR信号分子的研究也是如此。“现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。而药物靶点则是指药物在体内的作用结合位点，其中包括了基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。确定新的有效药靶是新药开发的首要任务。截止目前，科学界发现作为治疗药物靶点的总数约500个，而G蛋白偶联受体（GPCR）药物靶点超过三分之一。”

既然GPCR对开发新药物、治疗相关疾病如此重要，杜洋过去的七八年时间就把全部精力投入到了GPCR分子的研究中。

2012年初，杜洋凭借自身努力进入斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系，跟随2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）教授从事GPCR相关的博士后研究工作，并于2016年提升为斯坦福大学医学中心固定职位的研究科学家。

“从那时起，我便以β2肾上腺素受体（beta-2 adrenergic receptor）这一重要药物靶点的GPCR为对象，研究其与下游信号分子复合物的结构、功能和分子药理特性。”杜洋坚定的选择了自己的研究方向，但科研就是一场没有硝烟的战争。作为主动进攻的一方，杜洋充分运用自己所学的知识，运用各种先进的技术手段，综合地对GPCR信号分子复合物的结构和功能进行研究。

在他看来，G蛋白、Arrestin和GRK（GPCR激酶）是应答与调控GPCR活性的三类最基本的蛋白家族。而GPCR会和多个下游信号分子相互作用，究竟哪条路能够通往成功的彼岸，就需要不断的探索研究。例如，GRK通过调节G蛋白和Arrestin的信号通路对细胞生理和代谢发挥重要的生物学效应，并在偏向性信号转导（Biased Signaling）机制上扮演关键角色。一些针对GRK的抑制剂已成为心脑血管和炎症疾病等潜在的新型药物分子。通过反复研究探索，杜洋率先构建出GPCR/GRK复合物的原子结构模型和系统的功能研究，对阐明GRK的激活机制和如何与GPCR特异性相互作用的分子机理作出了奠基性贡献。也为接下来筛选G蛋白或Arrestin的偏向性激动剂等药物分子提供了极具现实意义的理论指导。

另外，从G蛋白介导的这一信号通路，之前科研人员对GPCR-G蛋白复合物结构解析的尝试都是在特定状态下的瞬时结构，但实际情况却是GPCR同G蛋白的结合或者解离是瞬时并且高度动态的过程。为了监测毫秒级的早期分子相互作用事件，杜洋主导运用并改进了一些生物物理学的方法，即脉冲型氢氘交换（Pulsed HDX-MS）和X射线辐射裂解蛋白印记（X-ray Footprinting）。团队运用这两种前沿的生物物理方法，首次分析研究beta2肾上腺素受体-G蛋白复合物早期时序组装过程的快速动力学信息，用同位素置换或高强度的光源照射这个受体蛋白，使蛋白表面被修饰，根据蛋白表面跟环境之间容积接触程度的不同，蛋白不同部位的修饰程度也会不同。通过质谱的方法研究修饰程度的不同，从而了解受体蛋白复合物构象的变化。通过所获得的动力学信息可以研究GPCR与它的信号分子进行时序性相互作用的机制，进而揭示GPCR的信号分子调控机制。

杜洋博士实验中

GPCR的研究与突破

任何一项成果都是推动社会进步的推手，作为GPCR领域的研究人员，杜洋在从事研究工作的同时，也更加注重GPCR研究的整体发展趋势和动态。

作为研究人员，杜洋清楚地知道关于GPCR很多方面的研究工作并不是那么容易开展的。“它们嵌入细胞膜中，这是一个关键的位置，有助于它们将信息从外部传递到细胞内部。然而，这个位置令科研人员想要分离，纯化和分析它们变得更为复杂。”由于存在这些困难，GPCR及其复合物的结构非常困难，GPCR的第一个结构是在2000年才确定。

当然，随着科研的深入，GPCR的研究也获得了重大突破。“最新的研究揭示了GPCR的不同部分何时以及如何与其G蛋白信号传导伙伴相互作用。”相关成果已经发表在Cell杂志上，由斯坦福大学，韩国成均馆大学，丹麦哥本哈根大学等多处合作完成，文章第一作者正是杜洋，“这些发现为解析细胞中药物诱导的信号传导基本机制提供了新的见解，比如鉴定GPCR的最关键部分，靶向开发新疗法。”在他看来，这次的发现对GPCR的研究起到了坚实的推动作用。

这项研究揭示了GPCR与G蛋白形成复合体的时序组装及动力学机制。它能够以时间分辨的方式跟踪信号传导。通过科研人员，可快速将活化的GPCR及其G蛋白信号传导因子混合在一起捕获时间分辨的相互作用动力学细节。

活化的GPCR与细胞内特定的G蛋白形成复合物，控制细胞功能。该过程将信息（例如信号）从GPCR传送到信号分子。该研究揭示了这一过程中的细节，称为“G蛋白循环（G-protein cycle）”。在几毫秒到几秒内，GPCR识别信号（如激素或药物），重新配置自身，在细胞内募集特定的G蛋白，并激活细胞信号级联反应。新的分析技术可以识别GPCR的某一部分（例如单个氨基酸）何时与G蛋白内的靶向氨基酸作用。因此，它揭示了对GPCR功能和信号转导最重要的分子互作信息。提到GPCR的研究工作，杜洋眼中闪闪发光，“如果我们的研究能够推动相关领域的发展和转化，那么这项研究本身就是意义所在。”

学成归来，为国效力

2018年，正当杜洋博士正要开启在美国密歇根大学安娜堡医学院药学系组建科研团队开始独立的科研生涯时，一个来自国内香港中文大学（深圳）的邀请改变了杜博士的人生轨迹。

香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院于2018年11月14日正式成立，是港中大（深圳）继经管学院、理工学院、人文社科学院之后建立的第四所学院，具有从本科至博士学位培养体系。创院院长为叶德全教授。生命与健康科学学院将专注于生命与健康科学的教学、科研与创新，致力于成为国际知名的生命和健康科学学院，为学生提供视野宽阔的教育机会，开展具有全球影响力的跨学科研究，为生命和健康科学的专业发展、社群发展提供卓越服务。学院课程设置将整合生命科学、健康科学、科研与生物工程设计等，旨在以严谨多元的教育模式，培训出一批该领域的领导者和创新者。

2019年，在科比尔卡教授充分的邀请下，杜洋博士正式加入香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院，并与其他研究员共同致力于基于GPCR的科研成果的转化和创新药物的研发工作。杜洋团队与各界积极合作，推动现有成果的转化，争取在粤港澳大湾区生物医药基础和产业发展方面贡献一份力量。

现在的杜洋博士已经在Cell、Nature、JACS等国际顶级专业期刊发表了一系列科研成果，发表SCI论文达38篇。“我们可以做的更好。”是的，有着这样不屈不挠、积极拼搏奋斗精神的杜洋，终将在GPCR的研究领域更上一层楼。