1926年,在中国共产党的倡议与支持下,广东国民政府决定出师北伐,同年7月,邓演达任国民革命军总政治部主任,随军北伐。国民政府迁都武汉后,邓演达等领导国民党左派高举新三民主义的旗帜,坚持国共合作,同以蒋介石为首的国民党右派进行坚决斗争。
1927年,蒋介石在上海发动“四一二”反革命政变后,武汉国民政府被蒋介石和其他反动势力从东、南、西三面包围,而在北方,奉系军阀张作霖打着“讨赤”幌子,命奉军主力南下,一面抢占吴佩孚的河南地盘,一面布军于湖北边界地区,从北面威胁武汉。为了从军事上打破被围困的局面,武汉国民政府决定:先将威胁武汉的奉军击退,迎接冯玉祥的军队进入河南,将北方的军事行动交付冯玉祥处理,随后再回师全力对付蒋介石。时任武汉国民政府军事委员会总政治部主任的邓演达领导了战前动员,并主持制定了北伐期间政治部的工作原则和方法。
4月19日,武汉政府在武昌南湖举行北伐誓师典礼并庆祝军事委员会成立。邓演达在北伐誓师典礼上发表讲话,阐述了出兵河南进行“二次北伐”的重大意义。4月29日,邓演达率领总政治部随北伐军进驻信阳,后移驻驻马店。期间,他一面领导政治宣传工作,一面主持举办各种培训班,训练有关人员。此外,他还经常去前线视察、指挥作战,并随时指导部队的政工工作。
邓演达非常关心官兵的健康和生活情况。部队出发前,他就指示有关单位为官兵注射防疫针,并购买了大批药品以备不时之需。他还三令五申地训示采购人员:要严格把好药品质量关,坚决杜绝“变质和腐坏”的药品进入战地医院,并重申一旦发现在采购过程中出现拿回扣、购假药等行为,一定“严惩不贷”。
当时,由于交通条件的制约,从前线抬下来的伤员都被送到驻马店,稍事停留后再集中送往武汉治疗。邓演达不仅亲自慰问伤员,还派得力人员建立战地伤兵慰劳委员会专门负责救护、慰问工作。通过总政治部的大力宣传,驻马店民众很快捐款捐物,送水送粮,并主动参加护理,让伤员们得到了及时救治和很大照顾。
1927年6月,北伐军击溃奉军,和冯玉祥部胜利会师后,陆续撤回武汉。一天,在武昌伤兵医院里,有一些从河南运回武汉的伤兵闹事,用手榴弹威胁医院的医生护士。医院连忙打电话到总政治部求助。邓演达闻讯后,置个人安危于不顾,立即赶到医院,冒着生命危险和闹事伤病员面对面对话。当时,闹事者握着手榴弹前来。邓演达毫无惧色,冷静地说:北伐军负伤官兵同志们,这次北伐作战,你们辛苦了!你们在战场上艰苦奋战,负伤流血,是为了实现孙中山先生的对内打倒军阀、对外打倒帝国主义的主张。我们这次打败了敌人,取得了很大的胜利,我们大家都感到高兴,人民也感到高兴。你们回到后方,理应得到好好的照顾,可是我们做得不够。也是环境关系,没有尽量做好,我们很抱歉,也很难过。但是我们一定积极设法来解决那些困难问题就是了。
宋庆龄也赶到医院,对闹事者发表讲话说:北伐军负伤官兵同志们,你们在前线负伤流血,回到后方来,没有很好地关怀照顾你们,我们感到遗憾,也十分难过。她接着还说明了这次北伐对于国家民族的重大关系。对闹事者既晓以大义,又热泪盈眶地表示同情与关怀。
负伤官兵听了两个人诚恳的讲话后深受感动,闹事者放下了手榴弹,事件在没有人受伤的情况下得以迅速平息(据后来查明,这次闹事是蒋介石的特务为了给武汉国民政府所属部队造成混乱暗中唆使的)。事件刚一结束,邓演达就马上派人到各医院,听取医生护士和伤病员的诉求,找出工作中存在的问题,并一一做出了妥善处理。