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探索干细胞奥秘 讲述中医药故事

——记广东省中医院再生医学和转化医学专家林同香教授

王永梅 夏天    2018-07-03 10:53:16   

“万能干细胞”能够再现人类发育、模拟疾病发生和发展的特性,受到了生物学家和医学科研人员的广泛关注。再生医学和转化医学专家林同香教授就是研究万能干细胞领域的代表。近20年来,他一直从事干细胞、药物筛选、免疫学和恶性肿瘤的研究,已经在干细胞基础研究领域取得多项国际领先进展,用干细胞先进技术建立了中西医结合的研究平台,在这些基础上系统研究了神经退行性疾病帕金森病机理,并发明了临床治疗新型药物。

 

“干细胞开关”独到发现,推动干细胞技术的发展

2000年起,林同香博士在美国加州大学圣地亚哥分校,以博士后研究员身份,参与免疫学和恶性肿瘤多项课题,建立了人源化p53、Noxa、Nanog、IgG等肿瘤相关基因嵌入小鼠模型,在癌症和免疫学研究领域发表了多篇重要研究论文。

2004年年底,林同香博士在美国加州大学圣地亚哥分校国际著名干细胞专家Yang Xu教授的领导下,以第一作者在《Nature Cell Biology》(《自然细胞生物学》2005年7卷2期165-171页)上发表了一篇研究报告,首次发现p53调控Nanog基因及其相关基因调控系统,可以使小鼠胚胎干细胞(万能干细胞)发育分化过程中调控分化功能发生逆转,被称为“干细胞开关”。该研究成果被首篇诱导万能干细胞(iPSC)的研究论文(诺贝尔奖获奖论文,《Cell》杂志2006年126卷663-676页)引用为关键机理之一。2009年,《Nature》杂志的第460卷7259期同期5篇研究论文证实,这个干细胞开关也是诱导万能干细胞的最核心限制因子,领先诱导干细胞技术的关键性机理发现4年多(作者Krizhanovsky和Lowe发表在《Nature》杂志460卷1085-1086页)。他们的这些独到领先发现已经成为干细胞技术等重要研究的奠基性成果。

2007-2011年,林同香博士在美国斯克利普斯研究所与国际著名药物研究和干细胞领域专家Sheng Ding教授等科学家一起发表了多篇重量级论文,发现了一系列药物和蛋白有效调控干细胞的诱导和分化,阐明了诱导干细胞以及进一步调控干细胞分化和人类发育的多项机理,发明了干细胞诱导和干细胞分化的多项技术,极大地推动了国际干细胞理论和应用技术的发展。

 

深入研究干细胞调控机理,创新干细胞技术的应用

2011年,林同香教授回国工作,首先提出了p53家族基因可能也参与干细胞诱导的全新研究方向。在P53基因家族共有三个成员,分别是p53、p63和p73,其中p63和p73具有很高的序列相似性和结构域保守性。林同香团队首先发现了p73也参与诱导干细胞和可能影响诱导干细胞在其后的分化能力和去向。近年来,国际上一系列研究发现,证实p63和p73均参与干细胞多种诱导和分化的调控作用。他们这些研究成果是过去研究发现的更为深入细致的创新;同时由于这些基因的结构和功能的复杂性,这些重要调控功能的研究已经成为干细胞研究的重要领域之一。

2013年至今,林同香教授参与干细胞移植相关的关键基础研究项目,主持国家重点基础研究发展计划(973项目)课题“阐明人多能干细胞分化产生的免疫原性及其与免疫系统相互作用机制”。他与多名国际著名科学家一起,利用 人类诱导万能干细胞(hiPSC)形成的畸胎瘤,将自体hiPSC分化的神经干细胞等移植入人源化免疫小鼠体内,研究这些自体细胞在人源化小鼠中的免疫原性。在实验结果基础上,已经发现一些免疫原性因子和免疫细胞在移植排斥中的功能和免疫耐受的诱导,为干细胞移植和免疫相关疾病等基础研究提供了重要资料。

  

融合干细胞特色和中医药优势,建立联合两个系统的研究平台

中医有着悠久的历史,千百年来积累了丰富的诊疗经验。临床实践证明中医对肝炎、肾炎、支气管炎、慢性肠炎、胃炎、肺气肿、贫血、糖尿病及老年期的消化、内分泌、神经、心血管等系统的慢性疾病有相当好的效果。这使得一部分人对中医持肯定态度。但由于中医的治疗机理不清,造成另外一部分人十分怀疑中医。甚至有人说,“中药治疗病人糊里糊涂地活,西医治疗病人明明白白地死”。这种说法虽然有些夸张,但确实反应了中医药治疗一些疾病的系统全面的独特优势。尽管中医得到大众甚至西方国家的著名医师的认同,但是多数西医人员尚不完全清楚许多中医理论机理,特别是无量化数据的一些表述备受质疑。如何讲述中医药的故事?

林教授等人以干细胞的先进技术为基础,结合西医的精微研究优势,将他们先进研究体系转变为人体复杂系统,同时干细胞技术还能够将人体发育时光倒流并追朔发病起源。他们已经建立了联合中医药和干细胞两者优势的研究技术平台。这些研究技术将极大地促进我们向世界讲述最新科学成就的中医药故事。 

应用先进干细胞技术,深入分子和定点修饰等精微调控,阐释中医的整体理论,认识人类个体甚至天人合一的传统整体理论,既充分发挥中医药传统优势,又融入先进科技包括干细胞技术的最新发展,正是林同香教授和课题组努力的方向。林教授说,现有的研究数据已经证明中医药的许多科学理论,中药具有促进干细胞增殖、诱导分化等作用。他们发现广东省中医院传统名方可以促进大鼠和小鼠神经干细胞增殖、保护神经元细胞的免遭损伤和死亡。

   

应用特色研究平台,发明安全高效药物

应用干细胞和他们自己建立的研究平台,林教授团队已经参与和完成解析许多生命的奥秘,同时也发明了一些治疗药物。帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病。西医对帕金森病采用补充神经递质多巴胺为代表的治疗方式,但是该病的根源是多巴胺能神经元细胞死亡引起的。中医治疗该病早期有效,但是由于机理不清,效果有限。目前,这个老年性神经退行性疾病被认为只能延缓不可治愈。

林同香等人对帕金森病多巴胺能神经元缺失进行了深入的研究,发明了有效保护神经细胞的中药复方。同时,他们正在研究如何维持神经干细胞自我复制的机理。他们的目标是,让神经干细胞高效安全自我复制,发明成熟正常的神经元的分化和维持的更加安全高效药物,有益于人类聪明才智的充分发挥。

另外一项专利“基于免疫调节的帕金森病治疗中药复方”基于一副免疫调节功效的中药名方。在筛选中药名方的研究中,林同香等人惊喜地发现具有预防和治疗帕金森病的功效的有效中药复方。他们系统地研究了6-羟基多巴诱导的大鼠帕金森病模型、神经毒物MPTP诱导的小鼠帕金森病模型和人类干细胞衍生多巴胺能神经元的体外帕金森病模型,获得了动物模型、细胞、分子等多个层次的研究数据。证明这一复方的安全高效性。该专利技术可能迅速成药,针对帕金森病将实现标本兼治。

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